Vielfältig und aktuell – Forschung rund um Corona im SNI-Netzwerk

Mitglieder des SNI-Netzwerks beteiligen sich an der Forschung rund um das neuartige SARS-CoV-2-Virus (Bild: Shutterstock)

In den letzten Wochen und Monaten hat das Coronavirus SARS-CoV-2 uns alle sehr beschäftigt. Keiner hätte gedacht, dass sich die Welt in so kurzer Zeit derart drastisch verändern kann. Zu Beginn der Pandemie wussten wir wenig über das Virus. Dank des enormen Engagements von Forscherinnen und Forschern weltweit verstehen wir heute deutlich besser, wie sich das Virus ausbreitet, wie wir es nachweisen, welche Folgen eine Infektion haben kann und wie wir die Infektionsraten möglichst niedrig halten können. Auch Mitglieder des SNI-Netzwerks sind an Corona relevanter Forschung beteiligt – teils in eigens initiierten Projekten, teils mit früher gestarteten Experimenten, deren Ergebnisse sich auf die Corona-Forschung anwenden lassen. Wir geben hier einen kurzen Überblick über einige Projekte im SNI-Netzwerk.

Neue Ansätze in der Diagnostik
Der effiziente Nachweis des neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 ist ein wichtiger Teil der Bekämpfung. Nur wenn wir schnell wissen, ob ein Patient infiziert ist, kann die massive Ausbreitung durch Maßnahmen wie Quarantäne eingedämmt werden. Wichtig sind auch Informationen darüber, ob jemand bereits mit dem Virus in Kontakt gekommen ist und der Körper spezifische Antikörper gebildet hat, die vor einer Reinfektion schützen. Um die Palette an Testmöglichkeiten zu erweitern, arbeiten mehrere Forschungsgruppen aus dem SNI-Netzwerk an der Entwicklung neuer Testsysteme.

Nachweis des Virus in unterschiedlichen Medien
So entwickeln die Professoren Dr. Sai Reddy (Departement Biosysteme der ETH Zürich in Basel, D-BSSE) und Dr. Michael Nash (Departement Chemie, Universität Basel & D-BSSE) mit einem interdisziplinären Team einen neuen diagnostischen Test für COVID-19-Infektionen.

Dieser neue Test basiert auf der Hochdurchsatz-Sequenzierung von SARS-CoV-2 und nutzt einen Ansatz namens molekulares Barcoding, um viele Patienten parallel zu testen. Mit dieser Methode könnten etwa 5000 einzelne Patientenproben gleichzeitig auf SARS-CoV-2 untersucht werden. Die Forschenden entwickeln auch eine serologische Hochdurchsatz-Plattform für den Nachweis von Antikörpern gegen SARS-CoV-2. Patienten, die eine Infektion mit dem Virus überlebt haben und diese Antikörper im Blut haben, sind wahrscheinlich für eine gewisse Zeit gegen Neuinfektionen immun. Professor Sai Reddy leitet dieses Projekt, das vom Botnar Research Center for Child Health (BRCCH) finanziert wird.

Dr. Sören Fricke (CSEM Muttenz) ist ebenfalls in einem vom BRCCH unterstützten Diagnostik-Projekt beteiligt. Er arbeitet in einem Team unter Leitung von Professor Dr. Daniel Paris (Swiss Tropical and Public Health Institute, TPH), das einen einfachen, kostengünstigen Assay zum Nachweis von SARS-CoV-2-Antikörpern im Speichel entwickeln möchte. Im ersten Schritt führt das Team aktuell den Nachweis, dass ausreichende Konzentrationen von Antikörpern im Speichel vorliegen. Im Anschluss wird die Entwicklung eines Lateral Flow Assays, der ähnlich wie ein Schwangerschaftstest funktioniert, begonnen. Das CSEM wird dabei mit Entwicklungen im Bereich der Cellulose Pads, der Probenvorbereitung und der Optik beitragen, um den Test für Speichel sowie die Lesbarkeit per Smartphone zu optimieren.

Die Gruppen der Professoren Dr. Ernst Meyer und Dr. Christoph Gerber (beide Departement Physik, Universität Basel) untersuchen, ob sich ein mechanischer Sensor für den ultrasensitiven Nachweis der Corona-Viren in öffentlichen Räumen und Fahrzeugen einsetzen liesse. Für diesen Ansatz werden kurze RNA-Fragmente, die komplementär zu spezifischen RNA-Segmenten des Virus sind, auf einen Cantilever aufgebracht. Bei Kontakt der RNA-Stücke mit Virus-RNA kommt es zu einer Hybridisierungsreaktion und es entsteht eine mechanische Spannung. Diese verbiegt den mechanischen Sensor, was mit einem optischen Detektionssystem nachgewiesen werden kann. Mit der Methode könnten theoretisch auch sehr geringe Viruskonzentrationen nachgewiesen werden.

Der SNI-Doktorand Thomas Mortelmans untersucht, ob sich ein mikrofluidisches Systems, mit dem Zellorganellen und andere biologische Nanoobjekte aufgrund ihrer Grösse sortiert werden können, auch für Antikörpertest einsetzen lässt (Bild: T. Mortelmans).

Mit einem Mikrofluidiksystem zum Ziel
Verschiedene Gruppen im SNI-Netzwerk beschäftigen sich mit Mikrofluidsystemen und untersuchen deren Einsatz in der COVID-19-Forschung.

So beschäftigt sich beispielsweise Thomas Mortelmans, Doktorand der SNI-Doktoranschule am PSI, in seiner Doktorarbeit mit der Entwicklung eines mikrofluidischen Systems, mit dem Zellorganellen und andere biologische Nano-objekte aufgrund ihrer Grösse sortiert werden können. Er untersucht nun, ob sich das Fluidiksystem auch für Antikörpertests einsetzen lässt. Funktionalisierte Nano- oder Mikropartikel (beads) binden dabei spezifisch an die Antikörper. Diese können anschliessend aufgereinigt und identifiziert werden. Dr. Yasin Ekinci, Dr. Celestino Padeste, Dr. Xiaodan Li (alle PSI) und Dr. Thomas Braun (Biozentrum, Universität Basel) betreuen Thomas Mortelmans im Rahmen seiner Doktorarbeit.

Behandlung von COVID-19
Eine Infektion mit SARS-CoV-2 verursacht die neue Atemwegserkrankung COVID-19. Der Krankheitsverlauf ist nach Aussagen des Robert-Koch Instituts vielfältig und variiert sehr stark – vom symptomlosen Verlauf bis zur schweren Lungenentzündung, die mit Lungenversagen einhergeht. Nach Daten aus dem deutschen Meldesystem wurden bis Juli 2020 etwa 17 % der in Deutschland gemeldeten Fälle im Krankenhaus behandelt (Quelle). In der Schweiz und Lichtenstein liegt die Hospitalisierungsrate bei etwa 12% (Quelle).
Bei schweren Lungenentzündungen kommt es zu einer akuten Unterversorgung mit Sauerstoff. Die Patienten müssen künstlich beatmet werden. Dabei drückt eine Beatmungsmaschine Sauerstoff in die Lunge, der von dort aus ins Blut übergeht.

Dr. Sören Fricke (CSEM Muttenz) ist an einem vom BRCCH geförderten Projekt unter Leitung von Professor Dr. Thomas Erb (Universitätskinderspital beider Basel, UKBB) beteiligt, in dem die Sicherheit der Beatmung verbessert werden soll. Die Wissenschaftler planen einen innovativen Drucksensor in kostengünstige Beatmungssysteme zu integrieren. Sie möchten damit die Beatmung verbessern und helfen, den weltweiten Mangel an Beatmungssystemen zu überwinden. Thomas Erb und Sören Fricke knüpfen dabei an ein gemeinsames Projekt an, in dem das CSEM einen flexiblen mikrostrukturierten Drucksensor in einen Tubus integrierte. Die Druckmessung ist damit näher an den Atemwegsorganen und eine Beschädigung des empfindlichen Gewebes durch die künstliche Beatmung kann besser vermieden werden.

Generikum aus dem Forschungslabor: Basler Forscher könnten Tabletten für bis zu 20`000 Patienten produzieren. (Bild: Universität Basel, Basil Huwyler)

Herstellungsprotokoll für gefragtes Medikament
Ein Team des Pharmazentrums der Universität Basel rund um Professor Dr. Jörg Huwyler und Dr. Tomaž Einfalt hat eine generische Formulierung des Arzneimittels Hydroxychloroquin (HCQ) entwickelt, produziert und charakterisiert.

HCQ ist ein Chinolinderivat, das zur Behandlung von Malaria und rheumatischen Erkrankungen eingesetzt wird. Berichte, dass HCQ gegen SARS-CoV-2 wirksam sein könnte, haben zu einer weltweiten und rasch steigenden Nachfrage nach HCQ-Arzneimitteln geführt.1 Patienten mit rheumatischen Erkrankungen, die mit HCQ behandelt werden, sahen sich daraufhin einem akuten Medikamentenmangel ausgesetzt. Die Wissenschaftler des Pharmazentrums hoffen durch das nicht geschützte Herstellungsprotokoll dazu beizutragen, dass HCQ-Tabletten in ausreichender Menge produziert werden können.

Den neuen Virus verstehen lernen
Ganz generell ist es wichtig, SARS-CoV-2 besser verstehen zu lernen, damit wir uns vor Infektionen schützen und diese effektiv behandeln können.

Die InterAx Biotech AG, ein Start-up des PSI und langjähriger Partner im Nano-Argovia-Programm, arbeitet mit dem Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM), Barcelona zusammen, um antivirale Wirkstoffe zu identifizieren.

Zunächst sucht das Team in einer virtuellen 3D-Struktur-Datenbank mit Hilfe spezifischer Berechnungsalgorithmen nach potenziellen antiviralen Verbindungen. Dann wird anhand eines Assays mit einem SARS-CoV-2 Pseudovirus experimentell getestet, ob diese den Eintritt von SARS-CoV-2 in die Zelle verhindern können. Die Wissenschaftler untersuchen dabei zwei verschiedene Angriffspunkte am Virus.

Die Gruppe von Professor Dr. Thomas Jung (Departement Physik, Universität Basel und PSI) plant zu untersuchen, ob die Zusammensetzung oder die Konsistenz des Mediums wie Speichel oder Tränenflüssigkeit, in dem die Viren enthalten sind, die Haltbarkeit des Virus verlängern können. Die zurzeit vorliegende Literatur ist widersprüchlich. Teilweise wird berichtet, dass das Virus auf Oberflächen bis zu drei Wochen infektiös bleiben kann.

Die Jung-Gruppe sucht derzeit noch Partner für die Herstellung des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 sowie der Virusattrappen aus künstlichen Vesikeln. Die Virusattrappen sollen dann in eine Matrix eingebettet werden, die Schleim nachempfunden ist. Die Forschenden untersuchen anschliessend mit unterschiedlichen Methoden, wie verschiedene Desinfektionsmassnahmen (UV-Licht, Alkohol, Essig) und Klimafaktoren die Zerstörung der Vesikel und die Denaturierung des Spike-Proteins beeinflussen. Die Arbeit soll helfen Desinfektionskampagnen effektiv und kosteneffizient zu planen.

Argovia-Professor Roderick Lim möchte herausfinden, ob und wie SARS-CoV-2 den Transport in den Zellkern stört.

Auch die Gruppe von Argovia-Professor Dr. Roderick Lim ist daran interessiert SARS-CoV-2 zu verstehen. Thematisch beschäftigt sich das Team bereits seit vielen Jahren mit dem Transport in und aus dem Zellkern, der durch Kernporenkomplexe in der Membran des Zellkerns reguliert wird.

Basierend auf Erkenntnissen aus SARS-CoV-1-Untersuchungen stehen verschiedene virale Proteine und Proteasen aus SARS-CoV-2 im Verdacht die Funktion der Kernporenkomplexe zu beeinflussen. Ob und wie SARS-CoV-2 diese selektiven Kanäle schädigt und damit den Transport lebenswichtiger Proteine in den Zellkern stört, ist bisher nicht bekannt. Durch Tests mit antiviralen Verbindungen planen die Wissenschaftler zu untersuchen, ob sich mögliche Schäden, die SARS-CoV-2 den Kernporenkomplexen zufügt, verhindern lassen und sich der Transport durch die Kernmembran aufrecht erhalten lässt.

Das Projekt des SNI-Doktoranden Stefano Di Leone trägt dazu bei, besser zu verstehen wie Viren Membranen durchdringen können.

Biologische Membranen sind aus Lipiden aufgebaut und haben eine typische Dicke von etwa 3-5 Nanometern (nm). Mithilfe künstlicher, planarer Membranen, die sich aus sogenannten amphi-philen Blockcopolymeren in wässriger Umgebung spontan bilden, lassen sich Transportprozesse durch die Membran sehr gut untersuchen.

Die künstlichen Membranen besitzen einen Durchmesser von 5-25 nm und sind stabiler als ihre natürlichen Vorbilder. Wenn die amphiphilen Blockcopolymere mit Lipiden gemischt werden, bilden sich Membranen mit definierten Domänen aus Polymer und Lipid. An diese Domänen können funktionelle Proteine ganz gezielt entweder an den Lipid- oder an den Polymerdomänen immobilisiert werden.

Diese Modellmembranen können genutzt werden, um den Anhaftungsprozess des Virus zu untersuchen. Zudem liesse sich testen, ob auch Proteine in die Membran integriert werden können, die eine bestimmte Reaktion des Virus induzieren. Stefanos Arbeit wird von den Professoren Dr. Wolfgang Meier (Departement Chemie, Universität Basel) und Dr. Uwe Pieles (Hochschule für Life Sciences, FHNW) betreut.

«In den nächsten Wochen und Monaten wird das Wissen rund um SARS-CoV-2 weiter wachsen. Wir sind sehr gespannt auf die Ergebnisse, die weltweit und im SNI-Netzwerk generiert werden.»

Professor Dr. Christian Schönenberger, SNI-Direktor

 

1 Eine Forschungsgruppe der Universität Basel und des Universitätsspitals Basel hat kürzlich veröffentlicht, dass die Konzentration von Hydroxychloroquin in der Lunge von Covid-19-Patienten nicht ausreicht, um das Virus zu bekämpfen (Medienmitteilung).