Neue Inhalte: Neuronale Parkinson-Einschlüsse sind anders als gedacht

Inhalt von Lewy-Körperchen: Die Einschlüsse in den Nervenzellen enthalten statt der vermuteten Proteinfibrillen hauptsächlich Membranfragmente. (Bild: Universität Basel, Biozentrum)

Ein internationales Forscherteam mit Beteiligung des Biozentrums der Universität Basel hinterfragt die gängige Ursache von Parkinson. Die Forscher konnten nachweisen, dass die für Parkinson charakteristischen Einschlüsse in den Nervenzellen des Gehirns in den meisten Fällen nicht aus Proteinfibrillen bestehen, sondern vielmehr aus einem Gemenge von Membranfragmenten. Die in «Nature Neuroscience» publizierte Studie wirft neue Fragen zur Entstehung von Parkinson auf.

Die Parkinson-Krankheit zählt zu den häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen weltweit. Sie geht mit Bewegungsdefiziten einher, wie dem Zittern von Armen und Beinen, langsamen Bewegungen sowie Muskelstarre, die zusammen mit anderen nicht motorischen Symptomen auftreten. Kennzeichen dieser sich unaufhaltsam verschlimmernden Krankheit sind unter anderem neuronale Einschlüsse, sogenannte Lewy-Körperchen, die sich in verschiedenen Bereichen des menschlichen Gehirns ansammeln. Jahrzehntelang hat man angenommen, dass Parkinson durch die Ablagerung von unlöslichen Fibrillen des Proteins alpha-Synuclein in den Lewy-Körperchen verursacht wird.

Membranfragmenten statt Proteinfibrillen
Niederländische, deutsche und Schweizer Forscher, darunter das Team von Prof. Henning Stahlberg vom Biozentrum der Universität Basel, widerlegen nun in ihrer aktuellen Studie diese gängige These. Mit modernsten Elektronenmikroskopen konnten sie zeigen, dass die Lewy-Körperchen statt der erwarteten alpha-Synuclein-Fibrillen hauptsächlich Membranfragmente, Lipide und anderes zelluläres Material enthalten.

«Wir haben mit korrelativer Licht- und Elektronenmikroskopie das Gehirngewebe von verstorbenen Parkinson-Patienten angeschaut und herausgefunden, dass die Lewy-Körperchen hauptsächlich aus Membranfragmenten von Mitochondrien und anderen Organellen bestehen, aber keine oder nur verschwindend geringe Mengen an Fibrillen aufweisen», so Stahlberg. «Die Entdeckung, dass alpha-Synuclein nicht in Form von Fibrillen vorliegt, war für uns und das ganze Forschungsgebiet völlig unerwartet.»

Die elektronenmikroskopische Aufnahme zeigt ein Lewy-Körperchen, ein charakteristisches Merkmal von Parkinson. (Bild: Universität Basel, Biozentrum)

Die elektronenmikroskopische Aufnahme zeigt ein Lewy-Körperchen, ein charakteristisches Merkmal von Parkinson. (Bild: Universität Basel, Biozentrum)

Zurzeit wissen die Forscher noch nicht, wo und in welcher Form sich das Protein alpha-Synuclein zwischen den Membranfragmenten versteckt und auf welche Art und Weise es zur Bildung der Lewy-Körperchen beträgt. Ihre Arbeit zeigt jedoch, dass das Labormodell der alpha-Synuclein Fibrillen als Ursache und Mechanismus der Parkinsonschen Krankheit hinterfragt werden sollte. «Unsere Entdeckung deutet darauf hin, dass die Suche nach den Krankheitsursachen stärker durch Erforschung der Pathologie im Menschen geleitet werden sollte», so Stahlberg.

Ultra-strukturelle Einblicke in Zellorganellen
«Die Frage, warum es so lange nicht gelang, die Lewy-Körperchen besser zu charakterisieren, lässt sich vermutlich mit den früheren Probenpräparations- und Elektronenmikroskopie-Methoden beantworten. Die heutigen Methoden erlauben einen viel tieferen Einblick in die Strukturen des Menschlichen Gehirns», erklärt Stahlberg. «Die grosse Frage für uns ist nun: Wie trägt alpha-Synuclein zu Lewy-Körperchen bei, wenn nicht in Form von Fibrillen?»

Mit ihrer Arbeit werfen die Forscher viele neue Fragen hinsichtlich der Bedeutung der Lewy-Körperchen bei der Entstehung von Parkinson auf. Die Aufklärung solcher Zellstrukturen liefert wichtige Anhaltspunkte darüber, wie man die Bildung von Lewy-Körperchen und die Zerstörung der Zellstrukturen im Gehirn therapeutisch reduzieren oder aufhalten könnte.

Originalbeitrag
Sarah H. Shahmoradian, Amanda J. Lewis, Christel Genoud, Jürgen Hench, Tim E. Moors, Paula P. Navarro, Daniel Castaño-Díez, Gabriel Schweighauser, Alexandra Graff-Meyer, Kenneth N. Goldie, Rosmarie Sütterlin, Evelien Huisman, Angela Ingrassia, Yvonne de Gier, Annemieke J. M. Rozemuller, Jing Wang, Anne De Paepe, Johannes Erny, Andreas Staempfli, Joerg Hoernschemeyer, Frederik Großerüschkamp, Daniel Niedieker, Samir F. El-Mashtoly, Marialuisa Quadri, Wilfred F. J. Van IJcken, Vincenzo Bonifati, Klaus Gerwert, Bernd Bohrmann, Stephan Frank, Markus Britschgi, Henning Stahlberg, Wilma D. J. Van de Berg, and Matthias E. Lauer
Lewy pathology in Parkinson’s disease consists of crowded organelles and lipid membranes
Nature Neuroscience (2019), doi: 10.1038/s41593-019-0423-2

Forschungsgruppe Prof. Henning Stahlberg