Mit Biosensoren winzige Veränderungen erkennen – Im Nano-Argovia-Projekt NanoGhip wird der Prototyp eines Biochips für das Medikamentenscreening entwickelt

Auf einem Chip von etwa 10 x 10 mm (goldenes Quadrat) befinden sich vier kleine Kanäle (Volumen jeweils 0.06 µl), in denen winzige künstliche Vesikel mit integrierten Proteinkomplexen platziert werden. Über Biosensoren wird die Wirkung verschiedener Testsubstanzen auf die Proteinkomplexe beobachtet. Die Daten geben Aufschluss über die biologischen Eigenschaften der Testsubstanzen, was letztendlich Rückschlüsse auf die Wirksamkeit und Sicherheit der untersuchten potenziellen pharmazeutischen Wirkstoffe zulässt. (Foto: InterAx Biotech/Biozentrum)

Im Nano-Argovia-Projekt NanoGhip untersucht ein interdisziplinäres Team unter Leitung von Dr. Martin Ostermaier von InterAx Biotech AG (Villigen, AG) eine neue Screening-Methode für Wirkstoffe, die zu neuen Medikamenten führen können. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zielen dabei auf die Entwicklung eines neuartigen Biochips, der die Reaktion der untersuchten chemischen und biologischen Moleküle mit Proteinkomplexen in Echtzeit untersucht und bereits Information über das Sicherheitsprofil der getesteten Verbindungen liefert.

Weiterleitung von Signalen
Membranproteine spielen eine wichtige Rolle in unseren Zellen. Sie sind elementar für das Überleben und spielen eine Rolle bei der Entstehung von Krankheiten sowie deren Therapie. Die G Protein gekoppelten (GPC) Rezeptoren sind dabei von besonderer Bedeutung. Sie leiten unter anderem Signale in das Zellinnere weiter und steuern damit eine ganze Kaskade von lebenswichtigen Reaktionen. Zahlreiche dieser GPC Rezeptoren interagieren dabei mit einer Vielzahl von Proteinen, bilden mit diesen also Proteinkomplexe.

Die Suche nach neuen Wirkstoffen, welche die GPC Rezeptoren beeinflussen, ist anspruchsvoll, da dabei nicht nur ein einziges Protein untersucht werden muss. Stattdessen gilt es ganze Proteinkomplexe ins Auge zu fassen, um den natürlichen Bedingungen in der Zelle möglichst nahe zu kommen. Diese Proteinkomplexe sind in ihrer natürlichen Umgebung in Membranen verankert. Auch bei einem Screening-Prozess ist es daher erforderlich, die Komplexe in Membrane zu integrieren.

Winzige Änderungen
Um einen Biochip zu realisieren, integrieren die Forschenden im NanoGhip-Projekt die natürlichen Proteinkomplexe in synthetische Membranen. Diese sind in ihren Eigenschaften den natürlichen Membranen sehr ähnlich, übertreffen das natürliche Vorbild jedoch in Bezug auf Robustheit. Mithilfe von Biosensoren erfassen die Forschenden strukturelle Veränderungen an den Proteinkomplexen, wenn Testsubstanzen mit dem System in Kontakt kommen. Diese winzigen Konformationsänderungen der GPC Rezeptoren bewegen sich in einem Bereich von nur 0.1 – 1.4 Nanometern. Über die auf Proteinen basierenden Biosensoren erhalten die Wissenschaftler Aufschluss darüber, ob eine Testsubstanz verhindert, dass Signale von den GPC Rezeptoren ins Innere der Zelle geleitet werden.

Im Nano-Argovia-Projekt NanoGhip arbeiten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler von InterAx (einem Start-up des Paul Scherrer Instituts und der ETH Zürich), des Paul Scherrer Instituts und der Departemente Chemie und Biozentrum der Universität Basel eng zusammen und bringen ihre ganz unterschiedliche Expertise ein. «Wir haben in diesen Projekt eine einzigartige Kombination von Fachleuten vereint, die es uns ermöglicht Synergien zu nutzen und einen neuen Ansatz für das biologische Screening von Substanzen auf einem Chip zu untersuchen», fasst Projektleiter Martin Ostermaier zusammen.